ТУБОСАН В ТЕРАПИИ МИКОБАКТЕРИОЗОВ (ТУБЕРКУЛЕЗ, ЛЕПРА), ХРОНИЧЕСКИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ И УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

ТУБОСАН В ТЕРАПИИ МИКОБАКТЕРИОЗОВ (ТУБЕРКУЛЕЗ, ЛЕПРА), ХРОНИЧЕСКИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ И УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ

ФЕДЕРАЦИИ


ТУБОСАН В ТЕРАПИИ МИКОБАКТЕРИОЗОВ (ТУБЕРКУЛЕЗ,

ЛЕПРА), ХРОНИЧЕСКИХ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ

ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ И УРОГЕНИТАЛЬНЫХ

ИНФЕКЦИЙ             

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ


МОСКВА - 2001 г.


Ученый Совет

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Секция по иммунологии и аллергологии (N32)

Телефон: 116-49-25 Телефон/Факс: 117-78-26 Факс: 117-10-27


Выписка из протокола заседания Секции

Протокол N6 от 20 марта 2000 г.
Слушали: Рассмотрение методических рекомендаций «Тубосан в терапии микобактериозов (туберкулез, лепра), хронических неспецифических заболеваний легких и урогенитальных инфекций», подготовленных в НИЛИЛ и иммунотропных средств с клиникой и ОЭП «Иммунопрепарат» авторами: Е.Н.Голощапова, В.К.Стекловский, Л.Е.Костюк> Е.А.Мичурина, Г.И.Цывкина, А.А.Заварзин, Н.М.Голощапов.
Постановили: Методические рекомендации «Тубосан в терапии микобактериозов (туберкулез, лепра), хронических неспецифических заболеваний легких и урогенитальных инфекций15, подготовленные в НИЛИЛ и иммунотропных средств с клиникой и ОЭП «Иммунопрепарат» авторами: Е.Н.Голощапова, В.К.Стекловский, Л.Е.Костюк, Е.А.Мичурина, Г.И.Цывкина, А.А.Заварзин, Н.М.Голощапов, могут быть рекомендованы для использования в клинической практике. Ходатайствовать перед Минздравом России об утверждении данных методических рекомендаций.

Авторы
д.м.н. Голощапова Е.Н., Филипских Т.П., к.б.н. Костюк Л.Е., заслу­женный врач России Заварзин А.А. д.м.н., проф. Голощапов Н.М.
Авторы выражают искреннюю благодарность за участие в созда­нии и изучении препарата академику РАМН, д.м.н. Хаитову Р.М., заведующей Центром клинической аллергологии и иммунологии Приморского края к.м.н. Цывкиной Г.И., к.ф.н.Мичуриной Е.А., на­чальнику 4 центрального военного туберкулезного госпиталя МО РФ (г. Пушкино) Гришину В.Д., заведующему кафедрой туберкуле­за и детского туберкулеза Минского медицинского института доцен­ту, к.м.н. Кривоносу П.С., а так же сотрудникам НИЛИЛ.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время не подлежит сомнению то, что многие хрони­ческие рецидивирующие заболевания протекают на фоне вторично­го иммунодефицитного состояния, основными причинами которого является действие возбудителя, применяемые лекарственные препа­раты и неблагоприятные экологические факторы. Нарушения в им­мунной системе в свою очередь, часто становятся патогенетически­ми факторами, способствующими развитию прогрессирующего хро­нического воспалительного процесса.
В последние годы (в мире) стабильно растёт заболеваемость ми­кобактериозами, особенно туберкулёзом, хроническими неспецифи­ческими заболеваниями лёгких, заболеваниями, передающимися по­ловым путём и др.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения хроничес­ких рецидивирующих воспалительных заболеваний/ противотуберкулёзные препараты, антибиотики, кортикостероиды, противовос­палительные и др./, как правило, назначаются комбинированно, и обычно оказывают иммуносупрессивное действие, усугубляя имму­нодефицитное состояние (ИДС).
Даже иммуномодуляторы, властности препараты тимуса, на фоне приёма рифампицина, применяемого в терапии лепры и туберкулё­за, не проявляют иммуностимулирующих свойств.
В результате, на фоне ИДС растёт вирулентность микобактерий, увеличивается число резистентных штаммов «персистеры», L-фор­мы и др./, которые сохраняются в организме в течение многих лет, несмотря на активное антимикобактериальное лечение. В дальней­шем эти измененные микобактерии являются одной из причин реци­дива заболевания.
Создание и совершенствование лекарственных препаратов прин­ципиально нового типа - иммуномодуляторов с антимикобактериальной активностью - является важной задачей, имеющей большое значение в практическом здравоохранении.
Отечественные антилепрозные препараты; обладающие иммуно­модулирующими свойствами (сульпифон и димоцифон) позволило добиться 100% выписки больных лепроматозным типом лепры и их безрецидивного лечения в амбулаторных условиях в течение 20 лет.
Рифампицин, диаминодифенилсульфон и др. препараты на фоне сульпифона не проявляют иммуносупрессивного действия,
напротив, происходит увеличение пониженного количества Т- лимфоцитов, вплоть до нормализации иммунологических пока­зателей;       '
 Полученные результаты успешного применения сульфонопиримидинового производного сульпифона побудили сотрудников На­учно-исследовательской лаборатории иммунохимиотерапии лепры (НИЛИЛ) подучить новые вещества; содержащие, с одной стороны функциональные группы различных антимикобактериальных средств и, с другой стороны, производные пиримидиновых оснований/6-метилурацил или оротовую кислоту, обладающие иммуностимулирующим
действием. Кроме того, при химическом связывании основных компонентов ряда новых соединений были использованы SO2- группы, которые играют большую роль в повышении антимикобактериальной активности и потенцирует терапевтический эф­фект антибиотиков и других лекарственных средств;

Формула метода

Тубосан - иммуномодудятор с антимикобактериальной активностью. Тубосан обладает иммуностимулирующей активностью, дей­ствуя на все три звена иммунной системы^ и одновременна воздей­ствует на возбудителей туберкулёза, лепры. В том числе и резистентные формы, микобактерии “Lufu” и» ряд других микроорганиз­мов. Тубосан эффективен в комплексной и монотерапии микобактериозов /туберкулёз, лепра/, хронических неспецифических за­болеваний лёгких, а также заболеваний, Передающихся» половым путём (хламидиоз, уреаплазмоз; микоплазмоз, герпетическая ин­фекция), при хронических рецидивирующих простатитах! протекающих на фоне вторичного иммунодефицитного состояния орга­низма.

Материально - техническое обеспечение метода

Тубосан (регистрационный номер 99/304/4) рекомендован Фарма­кологическим комитетом к широкому медицинскому применению в комплексной терапии микобактериозов, неспецифических заболева­ниях лёгких, урогенитальной инфекции, протекающих на фоне ИДС (протокол № 5 от 24.06.1999 г), что является подтверждением обще­доступности для любого медучреждения без особого материально- технического обеспечения.

Описание метода

Тубосан представляет собой кристаллический порошок белого цвета, без запаха, практически нерастворимый в воде и малорастворимый в спирте.
Тубосан синтезирован как сульфонопиримидиновое производное изониазида - основного противотуберкулезного препарата, облада­ющего высокой токсичностью (ЛД50 изониазида 150 мг/кг), иммуно­депрессивным, гепатотоксичным и др. побочными действиями.
Тубосан, благодаря наличию в своей структуре 6-метилурацила, является практически нетоксичным (ЛД50 Тубосана 7000 мг/кг) и даже при длительном применении (6-12 месяцев) не вызывает побочных действий, обладает хорошей переносимостью, а самое главное явля­ется иммуномодулятором.
Тубосан применяется в виде желатиновых капсул по 0,1 и 0,2 г для приёма внутрь.
В комбинированном лечении Тубосаном усиливается действие не­которых антибиотиков (макролидов, аминогликозидов, цефалоспо­ринов), кортикостероидов, противовоспалительных препаратов, что позволяет снизить их дозу и сроки применения.
Тубосан может комбинироваться как с иммуномодуляторами, так и с другими химиотерапевтическими средствами - противотуберку­лезными и антимикотическими.

Тубосан в терапии лепры

Больным лепрой Тубосан назначают в разовой дозе 200-400 мг, суточной - 400-1600.МГ, курсами продолжительностью 6-12 месяцев, в зависимости от типа лепры (туберкулоидный, лепроматозный, пограничнолепроматозный).
Тубосан назначают как самостоятельно, так и в комбинации с раз­личными противолепрозными препаратами (диаминодифенилсульфоном ДДС, рифампицином, таривидом, этионамидом, протионамидом, пиразинамидом, лампреном, сульпифоном, димоцифоном). Нами были изучены различные комбинации Тубосана с другими пре­паратами.
В последние годы используем недорогую и эффективную схему применения современных противолепрозных средств методом чере­дования: в первый день лечения больной принимает Тубосан по 200 мг 3-4 раза в день, во второй день - сульпифон по 100 мг 2-3 раза в день, в течение 3-го дня- димоцифон по 100 мг 2 раза в день. Такая схема терапии позволяет добиться безрецидивного лечения лепры и 100% выписки больных на амбулаторное лечение.
У всех больных до лечения и в процессе лечения (ежемесячно} оп­ределяют иммунный статус, проводят общее обследование (общий и клинический анализ крови, анализ мочи, функциональные, пробы печени), в также специфическое обследование в стационаре (бакте­риоскопия соскобов со слизистой, носа и тканевого сока кожи, гистоморфологическое исследование биопсийного материала, взятого с очагов поражения кожи, определение бактериоскопического индек­са и др. исследования, позволяющие определить динамику регресса лепрозного процесса. 
ре через 2-3 недели от начала приёма Тубосана у больных улуч­шается общее самочувствие, аппетит, уменьшаются и размягчаются воспалительные инфильтраты и лепромы на коже, их цвет изменяет­ся от ржаво-коричневого до синюшного.
Через 3-5 месяцев лечения» Тубосан способствует исчезновению у большинства больных возбудителя лепры в соскобе со слизистой носа и в тканевом соке, взятом с очагов поражения у отдельных больных лепроматозным типом лепры такие результаты были получены че­рез 12-14 месяцев лечения Тубосаном. При гистологических исследо­ваниях биоптатов и очагов поражения кожи через 6-12 месяцев го­могенные формы возбудителя лепры исчезают и возрастает количе­ство зернистых («разрушенных») форм возбудителя.
У больных туберкулоидным типом лепры микобактерии, как правило, не обнаруживаются уже через 3-6 месяцев лечения Тубосаном.
Также уменьшается площадь лепроматозных инфильтратов, в коже появляются очаги инфильтратов, состоящих в основном из лимфоцитов или эпителиоидных клеток с диффуэнорассеянными лимфоцитами.
У некоторых больных отмечается клиническая и гистоморфологическая трансформация лепроматозного типа лепры в пограничную форму.
Улучшение вплоть до нормализации клинико-иммунологических показателей (увеличение общего количества лимфоцитов; Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, Т-хелперов, фагоцитоза; нормализация иммунорегуляторного индекса с высокой достоверностью) наступает на 14-20 день лечения и поддерживается весь период лечения Тубосаном, а так­же спустя несколько месяцев после окончания курса лечения; .. Необходимо отметить, что на фоне лечения Тубосаном, а иногда в ком­бинации с сульпифоном, рифампицин и ДДС не проявляют иммуно­супрессивного действия, характерного при их длительном применении, а напротив, происходит стойкая стимуляция клеточного иммунитета.

Применение Тубосана при туберкулёзе

( Учитывая высокую токсичность изониазида, многочисленные тя­желые побочные действия, наличие частых токсико-аллергических и гепатотоксических реакций на изониазид, при туберкулёзе, а также его иммуносупрессивное действие, больным туберкулёзом (инфильт­ративным и диссеминированным) Тубосан назначают вместо изониа­зида в комплексе с другими противотуберкулёзными препаратами рифампицин, микобутин; пиразинамид этамбутол, протионамид и др.)>, Разовая доза Тубосана 200-400 мг, суточная 600-1200 мг, Курс лечения 6-12 месяцев.
У больных с распространенными и прогрессирующими формами туберкулёза лёгких Тубосан целесообразно применять, в более высо­ких суточных дозах до 1200 мг в течение 2-3 недель затем, дозу сни­жают до 600-800 мг в сутки.
При проведении лечения Тубосаном отмечается хорошая переносимость препарата, отсутствие клинических; гематологических признак кои токсического действия Тубосана и побочных реакций со стороны функциональных показателей печени; почек, поджелудочной железы^ Тубосан способствует быстрому снижению симптомов интоксикации, улучшению самочувствия больных с нормализацией. температуры, умень­шением кашля, количества отделяемой мокроты, улучшению аппетита.
При рентгенографическом исследований лёгких уже-через 2 месяца приёма Тубосана отмечается положительная динамика в виде уменьшения перифокальной и перикавитарной инфильтраций.
Тубосан улучшает иммунологические показатели: увеличивается абсолютное количество лимфоцитов, нормализуется количество Т- лимфоцитов, Т-хелперов, соотношение Тх/Гс.
В терапии туберкулёза особенно в период активной фазы) лучше Тубосан использовать в следующих комбинациях: Тубосан по 400; мг 2-3 раза в день и на этом фоне в течение 5-6 дней в. месяц принимают рифампицин или микобутин* чередуя его, а пиразинамидом или этамбутолом или другими двумя противотуберкулёзны­ми препаратами, к которым чувствителен возбудитель туберку­лёза у данного больного.
Широкое Медицинское применение Тубосана и его углубленное клиническое исследование позволяет разработать оптимальные комбинаций с другими противотуберкулёзными препаратами, а при не­обходимости и с иммуномодуляторами, т.к. Тубосан легко совмес­тим с ними} а также и с различными антибиотиками (макролиды; амикацин, микобутин, рифампицин, цефалоспорины и др. )