Новости

АНАЛИЗ АНТИОКСИДАНТНОЙ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ТУБОСАН

АНАЛИЗ АНТИОКСИДАНТНОЙ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА ТУБОСАН ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ


Кампос Е.Д.
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедра туберкулеза
г. Ростов-на-Дону, Россия

Необходимость прерывания курса лечения при возникновении гепатотоксических реакций приводит к медленному рассасывания инфильтрации и закрытию деструкции, способствует формированию выраженных остаточных изменений, а также развитию лекарственной устойчивости. Перед современной фтизиатрией стоит актуальная задача – поиск лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью и оказывающих минимальное токсическое воздействие на печень. Одним из таких средств является бифункциональный препарат Тубосан (метилдиоксидегидропиримидинсульфонизоникотиноилгидразид), обладающий антибактериальным и иммуномодулирующим действием. Химическая формула Тубосана состоит из пиримидинового производного (6-метилурацил), сульфоновой группы (SO2) и антимикобактериальной группы в изониазиде. Иммуномодулирующее действие проявляется в воздействии на Т-клеточное звено иммунитета. При его применении увеличивается количество Т-лимфоцитов, улучшается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, , повышается фагоцитарная активность мононуклеарных клеток, наблюдается повышение числа киллерных клеток, интенсифицируется антителообразование. Тубосан обладает также антиоксидантным действием за счет наличия амино- и сульфоновой групп, нейтрализующих действие супероксидного и гидроксильного анионов, способствующих повреждению клеток, и как следствие, деструкции легочной ткани.

Целью настоящего исследования является оценка антиоксидантного действия препарата Тубосан, а также его влияние на частоту возникновения гепатотоксических реакций при лечении больных инфильтративным туберкулезом легких


Было обследовано 40 пациентов с впервые выявленным активным инфильтративным туберкулезом органов дыхания, не имеющих сопутствующих заболеваний, которые были разделены на 2 группы – основную и группу сравнения.

Всем пациентам перед началом и после окончания исследования было проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование:

1. Сбор жалоб, физикальное обследование (выраженность основных жалоб оценивалась по вербальной аналоговой шкале: 0 – жалоба отсутствует, 1 – слабо выражена, 2 – умеренно выражена, 3 – резко выражена).
2. Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови (АлАТ, АсАТ, общий и прямой билирубин, мочевина, креатинин, калий, общий белок, альбумин, , щелочная фосфатаза, тимоловая проба, эффективный С-реактивный белок, глюкоза )
3. Исследование мокроты (бактериоскопия с окраской по Цилю-Нильсену, ПЦР, посев на среду Левенштейна-Йенсена, ВАСТЕС). Контроль – через 2 месяца после начала лечения.
4. Рентгенологическое исследование легких (контроль – через 2 месяца от начала лечения)
5. Исследование показателей свободно-радикального окисления (каталаза плазмы крови, миелопероксидаза, хемилюминисценция,каталаза эритроцитов, супероксиддисмутаза эритроцитов)
6.Ультразвуковое исследование печени, желчевыводящих путей (контроль – через 2 месяца от начала лечения)

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием компьютерной программы MicrosftOffisExcel 2007 и Statistica 6,0 в системе Windows XP. Рассчитывали среднее значение исследуемых показателей – М (для абсолютных величин) и Р (для относительных величин), среднее квадратичное отклонение – Q, ошибку репрезентативности для средних значений величин – mМ, ошибку репрезентативности для интенсивных показателей – mP. Уровень статистической значимости различий (p) для абсолютных и относительных величин определяли с помощью критерия Фишера, в связи с тем, что число наблюдений меньше 30. Различия считались достоверными при значении p < 0,05.
Пациенты группы сравнения получали основной курс химиотерапии в соответствии со стандартным I режимом(Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания). Пациентам основной группы изониазид был заменен на Тубосан, по 1 капсуле (200 мг) 3 раза в день, в течении 2 месяцев. В дальнейшем пациенты получали лечение согласно стандартному I режиму (Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания).
До начала лечения у 95,0 ± 5,0% пациентов основной группы был отмечен астено-вегетативный синдром, бронхолегочная симптоматика (кашель, одышка, боли в грудной клетке) – у 85,0 ± 8,2%, гипертермический синдром – у 70,0 ± 10,2%.Среди пациентов  группы сравнения астено-вегетативный синдром имели 90,0 ± 6,7% обследованных, бронхолегочный - 80,0 ± 9,2%, лихорадка отмечалась у 65± 10,9 % больных.
На фоне терапии Тубосаном у пациентов основной группы отмечено значительное уменьшение частоты и выраженности астено-вегетативного синдрома – в 2,4 и 4,7 раза. В группе сравнения, получавшей стандартное лечение – в 1,2 и 1,2 раза соответственно.

У всех пациентов основной группы нормализовалась температура, а в группе сравнения лихорадка сохранялись у 5 пациентов (25,0 ± 9,9%). Кашель с мокротой выявлялся у 3 пациентов (15,0 ± 8,2%) основной группы и 9 пациентов (45,0 ± 11,4%) группы сравнения, выраженность кашля снизилась в 3 раза у больных получавших Тубосан и в 1,5 раза у больных, получавших стандартное лечение. У больных основной группы полностью исчезли такие симптомы, как одышка и боли в грудной клетке, в группе сравнения одышка после лечения сохранялась у 4 человек (20,0 ± 9,2%), боли в грудной клетке – у 1 пациента (5,0 ± 5,0%). Кровохарканье после лечения не отмечалось в обеих группах.
Снижение аппетита до лечения было отмечено у 90,0 ± 6,7% обследованных основной группы, 85,0 ± 8,2% больных группы сравнения. В основной группе на фоне лечения улучшение аппетита отмечали 85,0 ± 8,2% больных, что проявилось повышением ИМТ у 65,0± 10,9 % , а в группе сравнения аппетит улучшился у 45,0 ± 11,4% с увеличением ИМТ у 35,0 ± 10,9 %.
На фоне лечения жалобы на тошноту предъявляли 45 ± 11,4% больных группы сравнения, на рвоту - 15,0 ± 8,2%, абдоминальные боли наблюдались у 20,0 ± 9,2%, желтуха - у 10,0 ± 6,7%, увеличение печени у 15,0 ± 8,2% пациентов. Болезненность при пальпации печени после лечения отмечалась у 15,0 ± 8,2% больных.В основной группе на фоне лечения тошнота отмечалась у одного пациента (5,0 ± 5,0% ), рвоты, гепатомегалии, желтухи, болей в животе не наблюдалось.

Таким образом, после проведения терапии Тубосаном у пациентов основной группы достигнута более выраженная положительная динамика клинических симптомов и снижение степени их выраженности, чем у больных группы сравнения.
До начала лечения уровень трансаминаз, билирубина находился в пределах нормы в обеих группах и достоверно не различались. Отмечалось снижение уровня альбумина (31,2 ± 4,4 г/л в основной группе и 32,8 ± 4,1 г/л в группе сравнения). Через 2 месяца после начала лечения повышенная активность  ферментов наблюдалась у 2 пациентов (10,0 ± 6,7%) основной группы и 7 пациентов группы сравнения (35,0 ± 10,9%). У 15,0 ± 8,2% больных получавших стандартное лечение уровень непрямого билирубина повысился. У больных основной группы также отмечено снижение активности ферментов цитолиза (щелочной фосфатазы) с 92,8 ± 8,4Ед/л  до 62,1 ± 8,2 Ед/л и улучшение белково-синтетической функции печени, что проявилось повышением уровня альбумина до 51,5 ± 5,6г/л. У больных группы сравнения данные показатели достоверно не изменялись.
Концентрация креатинина, мочевины, калия, глюкозы, общего белка до и после лечения существенно не различалась у пациентов обеих групп.

До начала терапии у пациентов обеих групп были выявлены существенные нарушения показателей, характеризующих состояние свободнорадикального окисления. Интенсивность хемилюминесценции и активность миелопероксидазы была повышена, одновременно отмечено снижение активности супероксиддисмутазы. Активность каталазы плазмы значительно превышала нормальный показатель, что может быть расценено как увеличение проницаемости мембран эритроцитов и выхода внутриклеточной каталазы из клетки, а активность каталазы эритроцитов была значительно снижена. Снижение активности таких ферментов как супероксиддисмутазы и каталаза эритроцитов с одновременным повышением активности миелопероксидазы может обусловить не только повреждение стенки микобактерий, но и лизис окружающих тканей. На фоне лечения у пациентов основной группы в 1,2 раза снизилась интенсивность хемилюминесценции (с 4357,62 ± 198,16 имп/6 сек. до 3802,11 ± 114,14 имп/6сек.), активность каталазы плазмы крови в 1,3 раза ( с 47,68 ±2,11 мкМ Н2О2/мин*л до 35,41 ± 2,77 мкМ Н2О2/мин*л). Также была отмечена нормализация активности миелопероксидазы. Повысился уровень каталазы эритроцитов – в 1,9 раз (с 70,06 ± 1,83 мкМ Н2О2/мин* мгНв до 129,63 ± 4,88 мкМ Н2О2/мин* мгНв) и супероксиддисмутазы – в 2,3 раза (с 4,63 ± 2,18 у.е./мгНв до 10,65 ± 1,71 у.е./мгНв). Таким образом, у больных, получивших Тубосан, достигнуто улучшение системы антиоксидантной защиты и показателей СРО. У больных контрольной группы не было выявлено достоверных изменений по аналогичным показателям .

По результатам ультразвукового исследования до начала лечения не было выявлено патологических изменений печени и поджелудочной железы у больных обеих групп. Через 2 месяца от начала лечения у 15,0 ± 8,2% пациентов группы сравнения было выявлено увеличение размеров печени, диффузные изменения печени и поджелудочной железы (35,0±10,9 % и 25,0±9,9% соответственно). В основной группе увеличение печени наблюдалось у 1 человека (5,0 ± 5,0%), диффузные изменений печени – у 3 человек (15,0 ± 8,2%), улучшилась функция желчного пузыря и желчевыводящих путей.
Через 2 месяца после начала лечения у 18 пациентов (90,0 ± 6.7%) основной группы отмечено частичное рассасывание инфильтрации, закрытие мелких участков деструкции, у 5 пациентов (25,0 ± 9,9%) в динамике – уменьшение размеров каверн .
В группе сравнения уменьшение инфильтрации установлено у 14 человек (70,0 ± 10,5%), частично сохраняются мелкие участки деструкции, уменьшение каверны в размере выявлено у 2 пациентов (10,0 ± 6,7%).

У пациентов основной группы, получавших Тубосан, через 2 месяца после начала лечения отмечается снижение частоты выявление БК методом бактериоскопии в 4,3 раза, методом посева в 2 раза, методом BACTEC и ПЦР в 2,1 раз (у пациентов группы сравнения в 2, 1,2, 1,3 и 1,2 раза соответственно), что может быть связано с иммуномодулирующим и антиоксидантным действием препарата, морфологически проявляющимся подавлением экссудативного компонента воспаления и уменьшением деструкции легочной ткани.
Таким образом, применение Тубосана в составе комплексного антибактериального лечения способствует улучшению показателей свободно-радикального окисления, что способствует уменьшению экссудативно-пневмонических явлений в очаге поражения, ускорению процессов рассасывания и регенерации, улучшению переносимости противотуберкулезной терапии и проявляется более высокой эффективностью лечения по показателям рассасывания инфильтрации, закрытия полостей, прекращения бактериовыделения. Гепатотоксическое действие на печень при применении Тубосана выражено в меньшей степени, что проявилось в более низком уровне ферментемии по показателям АлАТ и АсАТ к окончанию курса, нормальном уровне билирубина и его фракций. Тубосан улучшил белково-синтетическую функцию печени, проявив анаболическое действие, что подтверждается увеличением концентрации альбумина. Данные УЗ-исследования печени подтверждают низкую выраженность гепатомегалии, диффузных изменений печени на фоне приема препарата.



Показатель

Основная группа

(n=20)

Группа сравнения                             (n=20)

До лечения

После лечения

До лечения
После лечения

1

Каталаза плазмы
(мкМ Н2О2/мин*л)

47,68 ±2,11

35,41 ± 2,77* 

47,41 ± 2,39

45,97 ± 2,46* 

2

Каталаза эритроцитов
(мкМ Н2О2/мин*л)

70,06 ± 1,83

129,63 ± 4,88

69,96 ± 1,82

72,98 ± 2,78

2

Миелопероксидаза
(у.е./мг / мин.)

2,347 ± 0,18

1,764 ± 0,19* 

2,292 ± 0,20

2,321 ± 0,27* 

3

Хемилюминесценция
(имп./6 сек.)
4357,62 ± 198,16

3802,11 ± 114,14

4386,21 ± 189,65

4629,17± 151,37*

5

Супероксиддисмутаза
(у.е./мгНв)

4,63 ± 2,18

10,65 ± 1,71

4,57 ± 1,75

5,96 ± 1,74