Монография "Бифункциональный препарат Тубосан"

СТРАНИЦЫ ИСТОРИИ «ОТ ПРОКАЗЫ К ТУБЕРКУЛЕЗУ»





Препарат тубосан - это уникальная разработка российских уче­ных - метилдиоксотетрагидропиримидин сульфонизоникотиноил гидразид - новое поколение бифункциональных препаратов, обла­дающих антимикобактериальным и иммунотропным действием. Идея создания новой группы антимикробных препаратов, обладающих им­мунотропным эффектом, принадлежит заслуженному изобретателю СССР и РФ профессору Н.М. Голощапову (1967, 1996, 1997).


Одновременное этиотропное воздействие на возбудителя и уси­ление иммунного ответа, по замыслу автора, приводит к синергизму двух положительных эффектов, которые in vivo многократно усили­вают друг друга и превосходят отдельные составляющие.


Автор синтезировал более 40 новых химических соединений, об­ладающих бифункциональными свойствами, направленных на лече­ние лепры и других инфекционных заболеваний. На базе лепрозория в п. Зеленая Дубрава в 1972 г. была создана Научно-исследова­тельская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств и опытно-экспериментальное производство иммунопрепара­тов. Известна высокая эффективность новых противолепрозных пре­паратов, созданных Н.М. Голощаповым. Среди них Сульпифон, Диу- цифон, Димоцифон (Н.М. Голощапов и соавт., 1984, 1996, 1999, 2001).


В диссертационном исследовании Е.Н. Голощаповой представле­ны результаты исследования 14 новых соединений, обладающих им- мунотропной и антимикобактериальной активностью (1997). Из них были выделены 6 соединений как наиболее перспективные для иссле­дования и применения с наиболее яркими иммунотропными и анти- микобактериальными свойствами и обладающие низкой токсично­стью. Одно из таких веществ было синтезировано на базе изониазида с добавлением сульфоновой группы и пиримидинового основания - метилдиоксотетрагидропиримидин сульфонизоникотиноил гидразид. Н.М. Голощапов назвал этот препарат «Изофон» и считал его самым значимым своим изобретением с выраженными противолепрозными и противотуберкулезными свойствами (Патент РФ 2141322 от 20.11.1999). Клинические испытания, проведенные по решению фармкомитета (протокол N10 от 27.06.96 г.) в 5-ти медицинских уч­реждениях России, показали, что изофон нормализует иммунный ста­тус больных лепрой, туберкулезом, хроническим неспецифическим воспалением легких и хламидиозом. Изофон, проникая внутрь клетки, стимулирует ее функцию и доносит действующее начало до возбуди­теля, уничтожает его. Сульфоновая группа повышает антимикробный эффект изониазида, пиримидиновое основание определяет иммуно- тропные свойства. Это соединение было зарегистрировано как «Изо­фон», per. № 99/304/2 от 03.08.1999 г.



Известно исторически еще одно пересечение путей исследования проказы и туберкулеза. В связи с принадлежностью возбудителя леп­ры к микобактериям вначале в Уганде (1960 г.), затем по предложе­нию ВОЗ в Бирме (1974 г.) проводились исследования протективного действия вакцины БЦЖ при проказе. Была установлена более редкая заболеваемость вакцинированных по сравнению с невакцинирован- ными. Это явилось основанием для признания допустимым использо­вания вакцины БЦЖ в отношении проказы.


Широкого клинического использования Изофон, в силу ряда при­чин, не связанных со свойствами самого препарата, не получил. Пре­парат был зарегистрирован как противотуберкулезный в Белоруссии и Украине и успешно использовался для лечения взрослых и детей, больных туберкулезом, а также при проведении химиопрофилактики. В литературе встречается ограниченное число публикаций, посвя­щенных использованию изофона в лечении больных туберкулезом. Исследователями отмечен выраженный клинико-рентгенологический эффект при включении изофона в схему лечения вместо изониазида в течение 3-5 месяцев, положительное влияние препарата на иммунный статус, его хорошую переносимость (Голощапова Е.Н., Голоща­пов Н.М, 2001,2002; Верещагина И.А., Кривонос П.С., Авдеев Г.С., Борткевич Л.Г., Космачева С.М., Соколова Г.Б., Можокина Г.М., 2004; Кривонос П.С., Авдеев Г.С., Калечиц О.М. и соавт., 2004; Ку­рило С.Н. и соавт., 2004 и др.).


Разрабатывая проблему лечения больных остропрогрессирую­щими формами туберкулеза, мы внедрили новый метод лечения экст­ракорпоральную иммунофармакотерапию, позволяющий значительно улучшить исходы заболевания и достичь излечения наиболее тяжелой категории больных казеозной пневмонией (Кибрик Б.С., Челноко­ва О.Г., 2001, 2003, 2005). В качестве иммуномодулятора нами был использован диуцифон. Ранее в работах А.Г. Хоменко, В.В. Ерохина, А.Б. Инсанова (1984) в эксперименте и клинических исследованиях были получены положительные результаты лечения хронического де­структивного туберкулеза легких при использовании диуцифона и антмикобактериальных препаратов. В ходе исследования мы заинте­ресовались возможным применением изофона, в формуле которого также присутствует диуцифон, у больных остропрогрессирующими формами туберкулеза. Необходимость использования изофона была связана с множественной лекарственной устойчивостью микобакте­рий и выраженным, длительно сохраняющимся иммунодефицитом у данной категории больных. Мы использовали изофон в лечении 19 больных остропрогрессирующими формами туберкулеза в течение 2 месяцев в схеме лечения из 4-5 противотуберкулезных препаратов без изониазида. Получен положительный клинико-рентгенологический эффект у 16 из 19 больных, что было подтверждено улучшением по­казателей иммунного статуса (Челнокова О.Г., Кибрик Б.С., 2003). Наши наблюдения свидетельствовали о противотуберкулезном и им- мунотропном действии изофона у больных остропрогрессирующими формами с множественной лекарственной устойчивостью. Необхо­димость дальнейших исследований сдерживало отсутствие производ­ства препарата изофон (метилдиоксотетрагидропиримидин сульфони- зоникотиноил гидразид) в России.

Бифункциональный препарат с противотуберкулезным и имму­номодулирующим действием - метилдиоксотетрагидропиримидин сульфонизоникотиноил гидразид был зарегистрирован в 2008 г. ЗАО '' Биофармправоальфа как препарат Тубосан (регистрационный номер 006593/08 - 140808). Наши исследования противотуберкулезной и иммунотропной активности Тубосана как нового фармакологического препарата установили противотуберкулезное действие препарата на клинические штаммы микобактерий in vitro и эффективность его ис­пользования у больных деструктивным лекарственно устойчивым ту­беркулезом. С учетом накопленного нами опыта были сформулиро­ваны практические рекомендации для использования Тубосана в ком­плексном лечении больных туберкулезом.

Изучение представленного материала будет способствовать более глубокому пониманию врачами-фтизиатрами вопросов патогенеза, значения патогенетической терапии, места иммунотерапии в лечении больных деструктивными формами туберкулеза. Практические реко­мендации в каждом разделе позволят выработать рациональную про­грамму индивидуальной иммунохимиотерапии для достижения кли­нического излечения наиболее сложных больных с деструктивным лекарственно устойчивым туберкулезом.