Монография "Бифункциональный препарат Тубосан"

1.2 Опыт использования иммунотерапии в лечении больных тубер­кулезом

1.2.1 Общие сведения об иммунной системе и иммунных наруше­ниях у больных туберкулезом
Индивидуальный подход к иммунотерапии может быть сформи­рован только на основании знания общих закономерностей течения патологического процесса и состояния иммунной системы с учетом особенностей конкретного пациента. Для практического фтизиатра важно знать основные понятия, касающиеся иммунной системы. Мы приводим термины, определения и важные характеристики иммунной системы, сформулированные классической школой российских им­мунологов (Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В.Я., 1980; Гер- герт В.Я., 1996; Петров Р.В., 1982; Караулов А.В., 1999 Хаитов Р.М., Пинегин Б.В, 1996, 2005)
Иммунитет - способ защиты организма от живых тел и ве­ществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности - от бактерий, вирусов, простейших, червей, белков, клеток, тканей, изме­ненных аутоантигенов, в том числе раковых (Р.В. Петров, 1982).
Иммунная система - совокупность всех лимфоидных органов, скоплений лимфоидных клеток тела, которые работают как единая система благодаря существующим связям в виде миграции клеток и биологически активных веществ. Она характеризуется, прежде всего, специфичностью её реакций, спектром специфичности антител и лим­фоцитов, а также существованием феномена иммунологической па­мяти (Караулов А.В., 1999).
Органы иммунной системы делят на центральные и перифериче­ские (рис. 7):
К центральным органам иммунной системы относятся: костный мозг, вилочковая железа, лимфатические образования кишечника, червеобразный отросток. В них созревание лимфоцитов происходит без существенного влияния антигенов.
К периферическим органам иммунной системы относятся: селе­зенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани во всех ор­ганах, кровь. Их развитие непосредственно зависит от антигенного воздействия. В Периферических органах выделяют тимусзависимые зоны: периартериальные области белой пульпы селезёнки, паракор- тикальная зона лимфатического узла; тимуснезависимые зоны: кора лимфатического узла, лимфоидные фолликулы белой пульпы селе­зёнки.
Рассматривая иммунную систему, мы уделили внимание клеткам иммунной системы (лимфоцитам, макрофагам) и цитокинам (интер­лейкинам -1, 2, фактору некроза опухолей, интерферону-гамма), иг­рающим роль в развитии и реализации противотуберкулезного иммунитетета.

Клетки иммунной системы, вступающие в иммунные реакции при туберкулезе - лимфоциты и макрофаги :
Лимфоциты. Выделяют Т- и В- лимфоциты. При туберкулезе играют роль Т-лимфоциты. В зависимости от выполняемых функций выделяют следующие субпопуляции Т-лимфоцитов:
  • Т-лимфоциты - хелперы - усиливающие иммунный ответ,
  • Т-лимфоциты - супрессоры - угнетающие чрезмерные им­мунные реакции,
  • Т-лимфоциты -- киллеры - клетки, способные убивать микро­бы и вирусы,
  • Т- клетки памяти - остаются после иммунных реакций для по­следующей инициации иммунных реакций.
В настоящее время для идентификации клеток иммунной систе­мы, в том числе лимфоцитов, используют методы выявления различ­ных рецепторов, которые позволяют их отнести к определенным суб­популяциям — хелперов, супрессоров и т.д., а также оценить их функ­циональную активность.
В иммунологии широко используется аббревиатура CD - cluster differentiation - различия между кластерами клеток в поверхностных дифференцировочных маркерах. CD (3,4,8 и другие) — кластер диф­ференцировки клетки, обозначенный цифрой обозначает наличие ре­цептора, характерного для определенной субпопуляции клеток.
Мы привели субпопуляции лимфоцитов, наиболее часто исполь­зуемые у больных туберкулезом для оценки иммунного статуса, и их содержание в крови здоровых доноров в возрасте 18-60 лет (табл. 2).

S Макрофаги. В крови содержатся моноциты, которые выходят в ткани и выполняют функции тканевых макрофагов. Легочные макрофаги имеют разновидности - альвеолярные, бронхиальные и плевральные макрофаги.
Легочные макрофаги являются частью единой для всего орга­низма системы мононуклеарных фагоцитов, которые обеспечивают местные и общие механизмы структурного гомеостаза, противоин- фекционной и противоопухолевой защиты. Легочные макрофаги адаптированы к аэробным условиям функционирования, обладают высокой поглотительной способностью и не менее важной секретор­ной активностью. Биологические вещества, которые они выделяют, участвуют в иммунных реакциях и регуляции функций других сис­тем - нейроэндокринной, лимфо- и гемопоэза (Ерохин В.В., Романо­ва Л.К., 2000).
При туберкулезе часть макрофагов под воздействием лимфоки- нов в присутствии антигенов микобактерий трансформируется в эпи­телиоидные клетки, клетки Пирогова - Лангханса, клетки инород­ных тел, которые обладают повышенной переваривающей способно­стью в отношении микобактерий (рис. 8). При туберкулезе диффе­ренцируют также альвеолярные макрофаги и макрофаги экссудата, также различающиеся по фагоцитарным способностям. Играет роль в развитии туберкулеза соотношение синтезирующих и секрети­рующих макрофагов.
Межклеточное и межсистемное взаимодействие иммунной сис­темы осуществляют цитокины- биологически активные вещества - белково-пептидные факторы, которые выделяют клетки иммун­ной системы. Известно уже более 200 цитокинов. К цитокинам от- { носят интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухолей и др. Наиболее изучены при туберкулезе следующие цитокины:
• Интерлейкины 1,2,6 осуществляют связь между лейкоцитами и вызывают разные биологические эффекты. В настоящее время из­вестно около 37 интерлейкинов с многообразными функциями. При туберкулезе в ходе иммунного ответа установлена важная роль следующих интерлейкинов.



Интерлейкин-1 - секретируется макрофагами в ходе иммунно­го ответа, в основном в присутствии антигенов, в том числе при взаи­модействии макрофагов с микобактериями туберкулеза. Мишенью его действия являются, в основном, лимфоциты, которые он активирует. Интерлейкин-1 воздействует также на эндотелиальные, эпите­лиальные клетки, фибробласты и др. Он инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (Интерлейкинов|-2, 3,6, Фактора некроза опухолей-альфа), молекул адгезии, прокоагулянтов, простагландинов. Интерлейкин-1 повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пироген­ный эффект и др. Интерлейкин-1 участвует в регуляции температуры 30 тела, а его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки. К факторам, снижающим биологическую активность Интерлейкина-1, относят глюкокортикоиды и простагландины. Сильное повышение уровня Интерлейкина-1 приводит к гипотензии, анорексии. Эндоте­лиальные клетки сосудов человека под влиянием Интерлейкина-1 секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору рос­та. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что при значительном увеличении указанных цитокинов может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. При туберкулезе наблюдается преимущественно повышение продук­ции интерлейкина-1 и связанные с ним биологические эффекты. Таким образом, интерлейкин-1 можно отнести к инициаторам иммунного от­вета, обладающим провоспалительным эффектом.
Интерлейкин-2 - синтезируется лимфоцитами, Т- хелперами 1 типа, в ходе их активации, под воздействием Интерлейкина - 1. Ми­шенью действия являются макрофаги, которые он активирует. Под воздействием Интерлейкина-2 повышается способность макрофагов к эффективному фагоцитированию и элиминации микобактерий. Ис­ключительно важная роль Интерлейкина-2 в реализации иммунного ответа при туберкулезе подчеркивается всеми исследователями. При благоприятном течении туберкулеза уровень Интерлейкина-2 повы­шается и снижается при тяжелом, остропрогрессирующем течении, что отражает несостоятельность иммунной системы в борьбе с возбу­дителем.
• Интерфероны осуществляют естественную защиту от вирусов и активно участвуют в межклеточном взаимодействии. При туберку­лезе высока роль гамма-интерферона. Его секретируют активные Т- лимфоциты-хелперы 1 типа, макрофаги, фибробласты. Гама-интерфе- рон активно участвует в повышении эффективности фагоцитоза.
• Фактор некроза опухолей - обладает провоспалительным, им­муностимулирующим и гемопоэтическими свойствами. При туберку­лезе высока роль фактора некроза опухолей-альфа. Он является про­дуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоид­ных клеток, клеток нейроглии, в особых случаях - активированных Т- лимфоцитов. Противоопухолевое действие, связанное с геморрагиче­ским некрозом и давшее ему название, не ограничивает спектр дейст­вий данного фактора. Основные направления действия фактора нек­роза опухолей:

• цитотоксическое, направленное на клетки опухоли либо клет­ки, пораженные вирусами;
• иммуномодулирующее и противовоспалительное, вызываемое активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и эндотелиаль­ных клеток;
• влияние на метаболизм, способный привести к гипергликемии, резорбции кости и увеличению мышечного гликогенолиза, т.е. кахек­сии.
• повышение проницаемости капилляров, повреждение эндоте­лия сосудов, возникает внутрисосудистый тромбоз.
Концентрация циркулирующего фактора некроза опухолей - аль­фа обычно очень низка, менее 5 пг/мл. При неблагоприятном течении туберкулеза наблюдали значительное повышение уровня фактора некроза опухолей-альфа.
В ходе иммунного ответа при туберкулезе выделяются цитокины, направляющие иммунитет на активацию фагоцитоза, стимуляцию Т- лимфоцитов, прежде всего Т-хелперов 1 типа, что призвано ограни­чить распространение, размножение микобактерий, их гибель и выве­дение из организма (рис. 9).


Как видно* из рисунка 9, первый этап формирования иммунитета при туберкулезе начинается с фагоцитоза макрофагами микобакте­рий, часть из которых макрофаг «переваривает» и презентирует анти­ген Т-0- лимфоцитам без антигенов к микобактериям. Одновременно макрофаги при взаимодействии с микобактериями выделяют Интер­лейкин-1, который привлекает Т-лимфоциты к микобактериям, их ак­тивирует и стимулирует выработку Т-лимфоцитов, несущих антигены к микобактериям — сенсибилизированных Т-лимфоцитов.
Далее можно выделить второй этап развития и реализации проти­вотуберкулезного иммунитета, когда уже образовались сенсибилизи­рованные Т-лимфоциты. Под воздействием Интерлейкина -1 и мико­бактерий сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют цитокины — Интерлейкин-2, фактор хемотаксиса, интерфероны и др. биологиче­ски активные вещества, активирующие макрофаги и привлекающие их в зону нахождения микобактерий.
Завершающим третьим этапом реализации противотуберкулезно­го иммунитета является эффективный фагоцитоз микобактерий акти­вированными макрофагами и элиминация возбудителя из организма.
Действует система саморегуляции, ограничивающая гиперпро­дукцию каких-либо цитокинов. В случае неадекватного иммунного ответа, связанного с массивностью инфекции, вирулентностью мико­бактерий, наличия «малых», генетически обусловленных «поломок» иммунитета, под влиянием неблагоприятных внешних воздействий возникает дисбаланс продукции цитокинов и развиваются выражен­ные нарушения иммунитета. При этом повышение синтеза провоспа- лительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора нек­роза опухолей) обуславливает каскадный механизм повышения со­держания белков острой фазы воспаления и развития системной вос­палительной реакции с вовлечением микроциркуляторного русла все­го организма, с развитием яркой клинической картины, в том числе тяжелой интоксикации с полиорганной недостаточностью.
В процессе диагностики и лечения необходимо учитывать виды иммунитета, имеющие значение при туберкулезе (рис. 10).
В процессе инфицирования микобактериями туберкулеза форми­руется приобретенный постинфекционный иммунитет - естествен­ный, активный. При вакцинации вакцинами БЦЖ, БЦЖ - М формиру­ется приобретенный поствакцинальный иммунитет — искусственный, активный.
Приобретённый иммунитет строго специфичен. При туберкуле­зе приобретенный иммунитет характеризуется наличием в организме Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к микобактериям туоеркулеза, то есть несущих на себе строго специфические рецепторы к микобак­териям туберкулеза. При этом в межклеточной кооперации участвуют макрофаги, цитокины (неспецифический компонент реакций).

Известны шесть форм специфических реакций, из которых скла­дывается иммунологическая реактивность:
1) выработка антител,
2)гиперчувствительность немедленного типа,
3)гиперчувствительность замедленного типа,
4)иммунологическая память,
5)иммунологическая толерантность,
6)идиотип - антиидиотипическое взаимо­действие.

При туберкулезе иммунный ответ формируется в виде гиперчув­ствительности замедленного типа. Гиперчувствительностъ замед­ленного типа - реакция между антигеном и сенсибилизированными Т- лимфоцитами с последующим (через 24 - 48 часов) развитием ал­лергического воспаления. Развитие гиперчувствительности замедлен­ного типа происходит при бактериальных инфекциях - туберкулезе, лепре, туляремии, бруцеллезе, сифилисе, гонорее, коклюше; при ви­русных инфекциях - корь, герпес, оспа; при грибковых инфекциях - кандидоз, гистоплазмоз; при протозойных инфекциях - токсоплазмоз, малярия, лейшманиоз, трипаносомоз; при гельминтозах; в неинфек­ционной иммунологии - развитие трансплантационного иммунитета; как особая форма аллергии - множество производственных и бытовых дерматитов, колитов и других заболеваний, вызываемых агентами, способными стимулировать ГЗТ (рис. 11).
Туберкулез является классической моделью гиперчувствительно­сти замедленного типа и морфологически проявляется формировани­ем гранулем (рис. 11)

Выявление гиперчувствительности замедленного типа при тубер­кулезе возможно in vivo - кожные пробы с антигеном (туберкулино- диагностика, диаскинтест) и in vitro, для выявления которой исполь­зуют реакцию бласттрансформации лимфоцитов с туберкулином, ре­акцию торможения миграции лейкоцитов с тем же антигеном, опре­деление уровня продукции лимфоцитами крови гамма-интерферона в ответ на инкубацию со специфическими белками ESAT 6, TSPOT - выявление сенсибилизированных лимфоцитов.
У неинфицированных микобактериями туберкулеза и невакцини- рованных вакцинами БЦЖ или БЦЖ-М защита от туберкулеза осу­ществляется с помощью неспецифической резистентности.
Неспецифическая резистентность. Синонимы - конституцио­нальный иммунитет, врожденный иммунитет, видовой иммунитет, естественная резистентность, неспецифическая реактивность. Он не зависит от предшествующего воздействия антигена. Неспецифиче-


ская резистентность осуществляется клеточными и гуморальными факторами, тесно взаимодействующими в достижении конечного эф­фекта - катаболизма чужеродной субстанции:
макрофагами и ней­трофилами, комплементом и лизоцимом и некоторыми другими факторами.
Неспецифическая резистентность при туберкулезе при аэроген­ном заражении реализуется с помощью системы мукоцилиарного клиренса, при энтеральном - действует всасывающая функция ки­шечника, при контактном - играет роль целостность кожи и слизи­стых. Значение «местных факторов» (секреторного иммуноглобулина А, соотношение в бронхо-альвеолярном содержимом Т- и В - лимфо­цитов, опсонизирующих факторов и т.д.) в защите от туберкулеза яв­ляется одной из нерешенных, но активно изучаемых современных проблем клинической иммунологии. Всё большее значение в местной защите от микобактерий туберкулеза придается сурфактанту (Еро­хин В.В., Романова Л.К. 2000).
Важную роль в противотуберкулезной защите играет состояние фагоцитарной системы как в неиммунном, так и в иммунном орга­низме. При первичном инфицировании микобактерии, попавшие в организм, распознаются макрофагами как инородные тела и фагоци­тируются. Переваривающая способность неспецифически активиро­ванных макрофагов зависит от состояния макроорганизма и от виру­лентности микобактерий.
В иммунном организме активация макрофагов и эффективный фагоцитоз микобактерий связаны с наличием сенсибилизированных Т-лимфоцитов (рис. 12). Таким образом, специфический и неспецифи­ческий компоненты реакций, обеспечивающих разрушение и элими­нацию микроорганизма, находятся в тесном взаимодействии и разде­лить их в ходе иммунного ответа не всегда возможно. В то же время, центральным звеном в иммунном ответе при туберкулезе принято считать сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые относятся к специфическому иммунитету и играют роль «дирижеров» всех меха­низмов взаимодействия микобактерий туберкулеза с иммунной сис­темой, в том числе с макрофагами (рис. 12).
Завершающим этапом реализации противотуберкулезного имму­нитета является фагоцитоз макрофагами микобактерий туберкулеза и их разрушение внутри фагоцита. Понимание механизмов фагоцитоза помогает в выборе иммунотерапии при туберкулезе.
Фагоцитоз — поглощение частиц специальными подвижными и фиксированными клетками крови и тканей. Фагоцитоз осуществляют две системы клеток — полиморфонуклеары (другие названия клеток - нейтрофилы, гранулоциты) и макрофаги (макрофагами являются вышедшие из крови в ткани моноциты).
Стадии фагоцитоза — хемотаксис (направленное движение мак­рофагов к МБТ), адгезия («прилипание МБТ к поверхности макрофа­гов), инвагинация и образование фагосомы (механизм проникновения МБТ внутрь макрофага), затем фаголизосомы (слияние фагосомы с лизосомой, наполненной литическими ферментами и другими актив­ными системами лизиса), разрушение чужеродного агента, (рис. 12).

Фагоцитоз при туберкулезе осуществляется макрофагальной сис­темой. Под влиянием комплексного взаимодействия микобактерий и лимфоцитов макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки и клетки Пирогова-Лангханса. Наибольшей переваривающей способно­стью в отношении микобактерий туберкулеза обладают эпителиоид­ные клетки, альвеолярные макрофаги. Исходы фагоцитоза - гибель микроба, гибель фагоцита и симбиоз (рис. 13). Микобактерии, попа­дая в макрофаги, могут сохраняться и даже продолжать размножение. Корд-фактор, определяющий вирулентность микобактерий, тормозит образование фаголизосом и лизис микобактерий. В тех случаях, когда процесс переваривания микобактерий блокируется, происходит разрушение макрофагов и выход микобактерий из поглотивших их клеток.
«Переваривание» микобактерий в макрофаге в составе фаголизосомы осуществляется кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами. При туберкулезе большинство исследователей подчер­кивают ведущее значение кислородзависимой бактерицидности в от­ношении микобактерий, не отрицая роли кислороднезависимых ме­ханизмов.
Кислороднезависимая бактерицидность осуществляется: ана­эробными условиями и снижением pH до 4.0 в вакуолях (не влияет на микобактерии туберкулеза); действием лизосомальных ферментов - протеаз, липаз, эстераз, карбогидраз и т.д. Этот процесс энергозави­симый, поэтому в присутствии глюкозы переваривающая способность повышается, а при ее снижении - уменьшается.

Кислородзависимая бактерицидность:
1.O2 + O2+NADH—► 2O2-+NAD+ + H+
2.   02 - + 02 - + 2 Н+ —► 02 + Н2 02
02 - оказывает выраженный бактерицидный эффект.

В результате эффективного фагоцитоза происходит захват, де­градация чужеродных веществ, их переработка и презентация антиге­на, а также выработка и секреция целого комплекса биологически ак­тивных веществ - цитокинов, участвующих в иммуноморфологических реакциях: компонентов комплемента (С2,СЗ,С4,С5), лизоцима, гамма- интерферона, фактора некроза опухолей, интерлейкина-1 и др.
Фагоцитоз инициирует развитие гиперчувствительности замед­ленного типа, презентируя переработанный антиген и выделяя интер­лейкин-1, активирующий Т-лимфоциты, а в ходе развития ГЗТ обра­зуются сенсибилизированные Т-лимфоциты, активирующие процесс фагоцитоза (рис.9,12).
Таким образом, схема развития туберкулеза с клинико­иммунологической точки зрения может быть представлена как нару­шение в иммунной системе, приводящее к неэффективному фагоци­тозу макрофагами микобактерий туберкулеза (рис. 9,12,13). Уровень и степень нарушений в иммунной системе может быть различный - от дефицита Т-лимфоцитов и их неадекватной активации в присутст­вии антигена, до нарушения активации процессов фагоцитоза и не­достаточного количества макрофагов.
Установлено, что сила иммунного ответа контролируется HLA- системой, в которой локализуются гены иммунного ответа. В работах ряда авторов (Авербах М.М. и соавт., 1980; Литвинов В.И., 1996; Сайдуллаев А.А., 2003 и др.) показано, что HLA-фенотип отличается у больных разными формами туберкулеза.
Рассмотрев основные понятия и механизмы развития противоту­беркулезного иммунитета, необходимо подробнее остановиться на важных аспектах клинической иммунологии при туберкулезе. Осно­вополагающими понятиями в клинической иммунологии являются определения иммунодефицита и иммунного статуса.
Вторичный иммунодефицит (иммунная недостаточность) - приобретенное состояние, характеризующееся неспособностью реа­лизовать какие-либо звенья иммунного ответа. Дефицит клеточного звена иммунитета может быть обусловлен не только уменьшением количества иммунокомпетентных клеток, но и нарушением их функциональной активности, а также нарушениями межклеточной коопе­рации в ходе иммунного ответа.
Иммунный статус - определяется количеством и активностью циркулирующих лимфоидных и фагоцитарных клеток, состоянием системы комплемента, факторов неспецифической резистентности, количеством и функцией киллерных клеток, концентрацией имму­ноглобулинов, специфических антител, интерлейкинов и др. показа­телями иммунных нарушений.
Нарушения в иммунном статусе у больных туберкулезом конста­тирует большинство авторов, исследующих данную проблему. Сни­жение показателей иммунитета не только перед началом лечения, но и отсутствие их положительной динамики в процессе химиотерапии является одной из главных причин недостаточно высокой эффектив­ности лечения больных туберкулёзом (М.М. Авербах и соавт., 1980; А.Г. Хоменко и соавт.,1981,1982; И. С. Хоменко, 1993; В. Ю. Мишин и соавт., 1995).
Большинство авторов считают, что для прогрессирующего тече­ния туберкулёза характерны нарушения во всех звеньях иммунного ответа, но более выражены они на Т-клеточном уровне. Наблюдается тяжёлое течение заболевания у больных с вторичным иммунодефи­цитом в виде снижения субпопуляции Т-клеток СДЗ менее 54% , снижения РБТЛ с ФГА менее 54%, уменьшение соотношения СД4/СД8 менее 1,5. При лечении таких больных наблюдалось про­грессирующее течение специфического процесса.
Кроме количественных изменений, согласно данным В. Ю. Ми­шина (1995), у больных с прогрессирующими инфильтративно­деструктивными формами туберкулёза определялось истощение фер­ментных систем лимфоцитов и моноцитов крови и структурно­метаболические повреждения этих клеток. Такие нарушения, по мне­нию автора, приводят к повышенному апоптозу иммунных клеток и являются одним из важных патогенетических механизмов в прогрес­сирующем течении казеозной пневмонии. Автором установлено, что изменена регуляция межклеточного взаимодействия при развитии ка­зеозной пневмонии. Наблюдалось достоверное снижение содержания интерлейкина-1 я неполноценная активация им Т-лимфоцитов.
Наиболее глубокие изменения лабораторных показателей иммун­ного статуса регистрируются у больных казеозной пневмонией, боль­ных остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза, больных с лекарственно устойчивым туберкулезом (Баласанянц Г.С., 40
2001; Кибрик Б.С., Челнокова О.Г., 2001, 2005, 2007; Мишин В.Ю. 1999, 2000, 2003, 2005).
Обзор литературы показал, что для каждого заболевания, которое сопровождается иммунными нарушениями, существует своя формула иммунных расстройств. Эта формула включает показатели иммунно­го статуса, которые наиболее часто изменяются при данной патоло­гии и которые необходимо контролировать при выявлении иммунных нарушений и в процессе лечения.
Для неблагоприятного течения туберкулеза, по результатам на­ших исследований (Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. 2001, 2005), харак­терна формула иммунных расстройств, включающая следующие по­казатели:
•   снижение абсолютного числа лимфоцитов (по гемограмме менее 1200 клеток в 1 мкл)
•   снижение количества активных Т-лимфоцитов (СДЗ+), менее 70%
•   снижение количества Т-лимфоцитов-хелперов (СД4+), менее 25%
•   относительное или абсолютное повышение количества Т-лимфоцитов-супрессоров (СД8+) более 35%
•   снижение иммунорегуляторного индекса - отношение содер­жания Т-хелперов к Т-супрессорам менее 1 (преобладание супрессо­ров), менее 0,7 особенно неблагоприятно
•    угнетение фагоцитоза, незавершенный фагоцитоз
•   другие иммунные расстройства цитокинового комплекса. Из наиболее характерных особенностей наблюдалось снижение содер­жания интерлейкина-2, снижение уровня гамма-интерферона, повы­шение уровня содержания фактора некроза опухолей - альфа.
При благоприятном течении заболевания характерны обратные изменения показателей.
Мы располагаем более 200 иммунограммами больных туберкуле­зом, где наблюдаются изменения иммунного статуса (Приложения). Показатели иммунного статуса являются важным критерием фазы острого прогрессирования туберкулезного процесса и служат прогно­стическим признаком дальнейшего течения заболевания. С другой стороны, клинико-рентгенологические признаки острого прогресси­рования служат «маркером» глубоких нарушений иммунного статуса и требуют обязательного включения интенсивной и длительной им­мунотерапии в схему лечения.

Нами изучены ранние клинико-рентгенологические признаки остропрогрессирующей фазы процесса у 202 больных инфильтратив­ным, 194 больных диссеминированным туберкулезом и у 38 больных казеозной пневмонией. В группу сравнения были включены 60 боль­ных инфильтративным и 60 больных диссеминированным туберкуле­зом с распадом легочной ткани без признаков острого прогрессирова­ния при выявлении заболевания.
Клиническая картина форм туберкулеза, выявленных с признака­ми остропрогрессирующей фазы процесса, отличалась наиболее ярко выраженными проявлениями интоксикации и бронхолегочного син­дрома:
•   ярко выраженная температурная реакция с гектической лихо­радкой, сопровождающаяся ознобами и потами;
•   потеря веса в течение 1-3 месяцев составила 5-7 кг у больных остропрогрессирующим инфильтративным или диссеминированным туберкулезом, 7-10 кг у больных ранним вариантом казеозной пнев­монии и более 10 кг у больных распространенной казеозной пневмо­нией;
•   признаки полиорганной недостаточности, включающие сим­птомы гипофункции коры надпочечников - артериальную гипото­нию, гиподинамию, анорексию, а также сердечно-сосудистая недос­таточность, токсическая полинейропатия и энцефалопатия, токсиче­ские изменения в почках наблюдались у 79% больных остропрогрес­сирующим инфильтративным или диссеминированным туберкулезом, больных ранним вариантом казеозной пневмонии в виде отдельных проявлений. При распространенном варианте казеозной пневмонии яркие проявления полиорганной недостаточности наблюдались у 100% больных.
Ведущими диагностическими критериями остропрогрессирую­щей фазы процесса, как показали наши наблюдения, являлись рентге­нологические данные, отражающие морфологическую сущность инфильтративно-альтеративного поражения. Выделены 10 скиалогиче- ских признаков альтеративного поражения, наблюдаемых в разных сочетаниях от 3 до 5 признаков у больных остропрогрессирующим инфильтративным или диссеминированным туберкулезом и более 5 признаков у больных казеозной пневмонией:
1.  Высокая интенсивность тенеобразования с неоднородной структурой.
2.   Гиповентиляция в зоне интенсивности тени.
3.   Визуализация сегментарных и субсегментарных бронхов.
4.   Нечеткие наружные контуры полостей.
5.   Нечеткие внутренние контуры полостей.
6.   Секвестры в полостях.
7.   Крупно- и среднеочаговая диссеминация с высокой интенсив­ностью тени в центре очагов и размытыми наружными контурами.
8.   Просветления и распад в центре очагов диссеминации.
9.   Контактный путь распространения процесса с поражением близлежащих сегментов и плевры.
10.  Высокая скорость прогрессирования процесса с увеличением объема инфильтративно-альтеративного поражения, количества и размеров каверн в течение 7-20 дней.
Лабораторные данные показывали наличие выраженного эндо­токсикоза и иммунодефицита при остропрогрессирующих процессах. Характерными признаками остропрогрессирующей фазы туберкулеза явились следующие лабораторные показатели:
•   Лимфопения менее 1200 кл/мкл, при казеозной пневмонии ме­нее 900 кл/мкл
•   СОЭ 30 мм в час и более, при казеозной пневмонии 50 мм в час и более
•   Снижение содержания CD3, CD4 лимфоцитов и уменьшение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 менее 1.0, при казеозной пневмонии 0,6-0,8
•   Гематологический показатель интоксикации 4-6 единиц при остропрогрессирующем инфильтративном или диссеминированном процессе и более 6 единиц у больных казеозной пневмонией.
Дополнительно нами было изучено содержание в венозной крови больных С-реактивного белка, неоптерина и RANTES как маркеров острой фазы воспаления и активации клеточного иммунитета в срав­нении у больных с остропрогрессирующим течением туберкулеза и больных без признаков острого прогрессирования (табл. 3).
Повышение содержания в крови белков острой фазы воспаления, таких как альбумин, гаптоглобин, церулоплазмин, фибриноген, С- реактивный белок, неоптерин и других изучается в настоящее время в связи с тем, что в процессе развития казеозной пневмонии и других остропрогрессирующих форм туберкулеза возникает системная вос­палительная реакция организма, что усугубляет дальнейшее течение заболевания (Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., 2002; Кибрик Б.С., Баранов А.А., Таххан Абдулраззак, 2007).



Неоптерин, по нашим наблюдениям и данным других авторов, является интегральным биохимическим показателем, наиболее досто­верно коррелирующим с распространенностью и тяжестью течения туберкулеза (Кибрик Б.С., Баранов А.А., Таххан Абдулраззак, 2007; Эсмедляева Д.С., Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Титоренко О.Т., 2011).
Установлено достоверное повышение С-реактивного белка, неоп­терина и RANTES у больных с остропрогрессирующим течением ту­беркулеза в сравнении с показателями больных без признаков острого прогрессирования. Выявлена выраженная корреляция между остро­прогрессирующим и прогрессирующим течением деструктивного ту­беркулеза и высокими значениями СОЭ, СРБ и неоптерина (Кибрик Б.С., Баранов А.А. и соавт. 2007, 2008).
Проявлением системной воспалительной реакции при прогресси­рующем течении туберкулеза, по нашим наблюдениям, является по­вышение содержания в сыворотке крови больных маркера активации сосудистого эндотелия - фактора фон Виллебранда (Баранов А.А, Кибрик Б.С. и совт. 2007, 2008). Данный показатель так же, как неоп­терин и RANTES, коррелировал с распространенностью инфильтра- тивно-альтеративного поражения и составлял 2,21+1,34 Me/мл, что достоверно выше, чем у здоровых доноров 1,06+0,34 Ме/мл.
Результаты исследования показали, что дополнительными крите­риями остропрогрессирующего процесса являются уровень неопте­рина, антиген фактора фон Виллебранда, RANTES и С-реактивного белка, коррелирующие также с выраженным иммунодефицитом. По­этому высокое СОЭ более 30 мм в час и повышение содержания С-реактивного белка могут также служить дополнительными марке­рами иммунодефицита вследствие остропрогрессирующего течения процесса.
При наличии материально-технического обеспечения для лабора­торного исследования возможно также использовать определение со­держания показателей острой фазы воспаления и системной воспали­тельной реакции с вовлечением микроциркуляторного русла для наи­более ранней диагностики остропрогрессирующих процессов и свое­временного начала интенсивной этиопатогенетической терапии, включая адекватную иммунотерапию.
Таким образом, у больных туберкулезом наблюдаются различные отклонения в иммунном статусе, которые зависят от распространен­ности изменений, фазы процесса и эффективности проводимой тера­пии. Степень выявляемых нарушений может служить прогностиче­ским критерием дальнейшего течения заболевания. По нашим наблю­дениям, углубление иммунодефицита, в среднем, на один месяц предшествовало прогрессированию по клинико-рентгенологическим данным. Данный факт еще раз подчеркивает важное значение эффек­тивной иммунотерапии в лечении больных туберкулезом.